El Seminario nació pisando los pies al mismo Obispado. La Bula fundacional de éste establecía en su artículo 14 que se creara un seminario según las disposiciones del Concilio de Trento. El Gobierno se comprometía a dotarlo de sede y asignarle una dotación económica para su funcionamiento. El primer obispo, Guisasola, lo tomó muy a pecho, se puso manos a la obra inmediatamente, sin aguantar las demoras del gobierno.
Ya en 1878 inauguró los estudios en la casa de la antigua Vicaria Eclesiástica, situada en el lugar donde se levantó después el palacio de la Diputación, y nombró rector a D. Casimiro Piñera, que sería el cuarto Obispo-Prior. Al no contar con internado no se le concedió el nombre de Seminario.
Guisasola puso al Seminario bajo la advocación y el patrocinio de Santo Tomás de Aquino, peroen 1929 cambió su titularidad por la de Santo Tomás de Villanueva y la del maestro Juan de Ávila, santos ambos que, además de ser manchegos, se adelantaron a Trento en la creación de seminarios, el primero con su Colegio valenciano de la Presentación, y el segundo con sus Memoriales al Concilio de Tren to.
La primera preocupación fue buscar sede adecuada para estudios e internado. El Gobierno no la proporcionó. Se pensó en el hospital de San Juan de Dios, sito en la calle Dorada (ahora de Ruiz Morote), hoy desaparecido; pero, aparte de estar ocupado por otras instituciones docentes, se comprobó que no ofrecía las condiciones necesarias para adaptarlo a internado.
Tras varios tanteos, el Obispo se decidió a levantar por su cuenta, un edificio de nueva planta, y eligió para ello el huerto del Moral, en la actual calle de Alarcos.
Se colocó la primera piedra el día de San José de 1882. Como los ahorros previstos no fueron suficientes, el nuevo Obispo, Cascajares, planteó un empréstito entre los feligreses. El edificio fue inaugurado por el tercer Obispo, Rancés, en octubre de 1887.
Este amplio caserón, de notable valor arquitectónico y estético, se quedó pequeño en los años de la posguerra civil, lo que obligó a trasladar provisionalmente parte de la comunidad estudiantil a la casa del Instituto Popular de la Concepción, en la calle de la Mata.
Como, por otra parte, la calle de Alarcos, paso normal al parque Gasset, resultaba ya demasiado ruidosa, el obispo Echeverría se decidió a levantar una nueva sede en la que se reuniera de nuevo toda la comunidad estudiantil y gozara de la paz conveniente para su vida y trabajo.
Se escogió un lugar próximo a la carretera de Porzuna, y se colocó la primera piedra en 1954, año de las bodas de oro sacerdotales del obispo, que murió el mismo año. Continuó las obras su sucesor Hervás y el edificio, sin terminar del todo, pudo acoger ya en 1960 a los primeros alumnos que estaban en el Instituto Popular de la Purísima Concepción, y en 1961 a la totalidad de los seminaristas. Al quedar sin terminar el nuevo edificio y hacerse necesarias adaptaciones para acomodarlos a las necesidades sociales y educativas actuales, se han realizado en estos últimos cuatro años (años 1994-98) las obras de remodelación.
